背景

• 基因组技术是英国国民健康服务体系（NHS）血液系统恶性肿瘤诊疗标准
• 2022 年首次全国共识会议聚焦识别生殖系易感性实验室和临床路径标准化
• 2025 年第二次会议聚焦新挑战，包括 TP53、DDX41、骨髓增殖性肿瘤驱动基因和拷贝数变异等

临床实用性

• 考虑生殖系基因检测时需平衡临床实用性与工作负担
• 满足特定条件时才提供检测：诊断率至少 10%；基因变异与严重健康状况相关；终身患癌风险至少是背景人群两倍；工作负担与变异识别临床实用性相称
• 隐性疾病携带者伴侣检测条件：基因变异携带频率至少 1/70
• 血液系统恶性肿瘤中，区分生殖系和体细胞驱动变异对疾病预后和管理有帮助

体细胞检测中疑似生殖系起源变异的后续检测

• 欧洲医学肿瘤学会（ESMO）对实体肿瘤 DNA 检测中生殖系后续检测有建议
• 特定基因如 BRCA1、BRCA2、PALB2 肿瘤组织中致病变异生殖系转化率高；TP53 转化率低

实体癌

• 英国当前实践支持仅对特定基因（临床实用性高或与癌症类型有明确关联）、变异等位基因频率（VAF）约 30% - 40% 或更高的（可能）致病变异进行后续靶向检测
• 血液系统癌症无等效数据，更广泛的生殖系癌症检测取决于患者个人和家族史及 NHS 国家基因组检测目录标准

变异解读

• 高外显率的生殖系致病变异（GPV）具有临床可操作性
• 生殖系变异分析需大量一致的致病性证据
• 表型信息可用于评分致病性，但存在困难
• 体细胞背景下变异解读旨在确定变异致癌性和功能相关性，与生殖系变异致病性不一致

骨髓增殖性肿瘤（MPN）驱动因素

• 多数 MPN 由 JAK2、MPL、CALR 体细胞功能获得性（GOF）变异驱动，少数有 SH2B3 功能丧失性（LOF）变异
• CSF3R 的 GOF 变异在慢性中性粒细胞白血病或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴中性粒细胞增多中常见
• JAK2、MPL、SH2B3 和 CSF3R 生殖系变异通常不与严重疾病表型相关，但确定其遗传性有助于判断临床病程
• MPL 和 CSF3R 的双等位基因 LOF 变异与隐性疾病相关，体细胞检测中单个 LOF 变异需结合表型解读

TP53

• 是血液系统恶性肿瘤中最常见的体细胞改变基因，预后不良指标
• GPV 罕见，除巴西南部低外显率奠基者变异
• 多数 GPV 导致多种癌症高终身风险，相关表型为李 - 佛美尼综合征（LFS）或更广泛的“遗传性 TP53 相关癌症（hTP53rc）综合征”
• 英国临床指南对 LFS 和非 LFS 患者管理无区分，从出生开始癌症风险监测
• 明确血液 DNA 中变异起源很重要，可能需非肿瘤样本检测
• 实体器官癌中，仅对年轻患者或有相关个人/家族癌症史且变异被分类为（可能）致病的 TP53 变异进行生殖系随访
• TP53 变异解读复杂，体细胞和生殖系分类可能不一致

DDX41

• GPV 是髓系肿瘤最常见遗传易感性因素
• 体细胞二代测序（NGS）检测到 DDX41 变异且 VAF > 40% 时，可能提示杂合子状态
• 靶向生殖系检测对即时临床管理可能不必要，但不检测会有一些问题
• 总结了体细胞检测中 DDX41 变异靶向生殖系检测的潜在利弊

拷贝数变异和其他非单核苷酸变异

• 是血液肿瘤体细胞检测中新兴问题
• 非单核苷酸变异（non - SNV）类型多样，无单一检测方法
• NHS 采用多种技术提高诊断准确性，计算分析有助于检测
• 检测目的是报告有临床实用性的非单核苷酸变异
• 体细胞检测不能明确非单核苷酸变异的生殖系起源，需过滤和结合表型及家族史，检测和报告需标准化

国家遗传性癌症易感性登记册

• 2025 年 7 月英国国家疾病登记服务（NDRS）推出国家遗传性癌症易感性登记册（NICPR）
• 收集英格兰癌症遗传易感性个体数据，扩展先前系统，目前包括 120 个癌症易感基因
• 计划将患者数据与国家筛查项目关联，NDRS 可链接基因组和临床数据
• NHS 临床遗传服务负责添加患者信息，未来为癌症监测、审计、评估、外显率估计和研究提供机会

方法

会前准备

• 组织委员会由来自不同地区的 NHS 专业人员组成，选择会议主题基于临床经验、研究证据和新发展
• 进行文献综述并准备背景阅读文件分发给代表
• 邀请各方代表，包括实验室、地区遗传服务、血液学服务和政策制定者
• 发送会前范围调查，结果用于制定会议问题

共识组参与者

• 217 名来自英国各地的利益相关者注册参会，包括临床遗传学家、血液学家等
• 各 GLH 及苏格兰、威尔士、北爱尔兰有代表，还有来自香港和澳大利亚的观察员

研讨会形式

• 会议议程有各主题介绍，专家演讲提供证据
• 进行相关投票，达成共识标准为 ≥ 80% 同意
• 对有争议陈述进行修改和重新投票，会后总结发布在网站
• 2025 年 10 月组织 DDX41 后续研讨会

结果

• 会前调查 164 名注册代表中 49 人（30%）回应，多数靶向生殖系检测在血液学内组织，解读潜在生殖系发现存在挑战
• 调查结果用于制定会议议程和共识声明

讨论

基因组多学科团队（MDT）工作和变异报告

• 临床科学家应能使用含体细胞和生殖系科学家、血液学家和临床遗传学家的 MDT 讨论可能遗传的基因组结果
• 解读潜在生殖系变异可能需额外临床/表型数据
• 报告时临床数据不足应说明需进一步信息或 MDT 讨论
• 变异与表型无关联时应 MDT 讨论后确认生殖系状态
• VAF > 40% 且确认生殖系发现有临床意义时应提示可能生殖系起源
• VAF < 35% 且无其他支持证据时不常规提示可能生殖系起源
• 讨论NGS检测潜在生殖系影响
• 临床医生提供表型信息不足
• 实验室报告周转时间影响解读
• 不设严格VAF阈值进行生殖系检测
• 多数实验室VAF≥30%提示生殖系起源
• 建议VAF≥40%考虑针对性生殖系检测

DDX41

• 肿瘤 DNA 中 DDX41 变异（VAF ≥ 35% 且有第二个可能驱动变异）可假定为生殖系起源
• 资源允许时可提供生殖系检测
• 未进行靶向生殖系检测应记录 DDX41 变异可能在生殖系中
• 无法确认生殖系检测时可基于体细胞报告对高危家庭成员进行预测性基因检测
• 确认 DDX41 生殖系变异患者应转诊至临床遗传学进行遗传咨询
• 提供监测应在研究项目背景下进行
• 2025年4月会议达成1条共识
• 讨论靶向生殖系检测和级联检测临床效用
• 2025年10月会议达成5条共识

TP53

• 决定是否提供生殖系检测时，VAF 不应单独考虑
• 决定靶向生殖系 TP53 检测时应考虑患者年龄、个人和家族史等因素
• 进行生殖系检测前应与含临床遗传学的 MDT 讨论
• 检测前应告知患者生殖系检测结果的临床后果
• 亲属进行紧急 TP53 检测时应提供检测前遗传咨询
• 除非有强临床理由且经 MDT 同意，否则不进行分类为 3 类意义不明变异（VUS）的 TP53 靶向生殖系检测
• 检测 TP53 VUS 时应提供检测前遗传咨询
• 达成高水平共识
• 靶向生殖系检测前需谨慎考虑
• 关注体细胞和生殖系分类不一致情况
• 一般不对VUS进行检测
• 供者选择需特殊考虑
• MDT最佳实践需临床遗传学参与

非单核苷酸变异

• 确认可能生殖系起源的拷贝数变异（CNV）是否可报告后再提示
• 科学家决定是否报告不确定意义的 CNV 时应获取生殖系专业知识
• 发现与表型无关但与其他疾病风险相关的 CNV 时应与临床遗传学讨论
• 报告含癌症易感基因的 CNV 时应遵循 BSGM 关于偶然发现的指南
• 报告疑似生殖系起源的非整倍体/性染色体异常前应获取更多表型信息或 MDT 讨论
• 有显著临床后果的非整倍体/性染色体异常应 MDT 讨论决定后续处理
• 临床后果有限的性染色体异常不一定需报告或进一步随访
• 报告有显著临床后果的疑似生殖系起源非整倍体/性染色体异常后应确保适当临床随访
• CNV检测存在困难
• 确定潜在生殖系非SNV需专业支持
• 并非所有性染色体非整倍体都需报告

骨髓增殖性肿瘤

• 血液学内可进行 JAK2/MPL/SH2B3 靶向生殖系检测，无需转诊临床遗传学
• 无明确临床理由或国家指南时，临床遗传学不常规接受 JAK2/MPL/SH2B3 生殖系变异级联检测转诊
• 轻度骨髓增殖性表型中，不常规进行不影响临床管理的杂合子变异生殖系检测
• 经 GTAB/MDT 考虑，认为 MPL/CSF3R 失活变异为隐性疾病携带者状态时无需报告
• 实验室应维护可能导致骨髓增殖性表型的生殖系 JAK2、MPL 等基因变异携带者中央列表
• 提示为杂合子生殖系变异且可疑导致表型的 JAK2 非典型变异应报告
• 有因果关系证据时可检测 JAK2 非典型变异生殖系状态以判断临床病程
• 提供 JAK2 靶向生殖系检测主要是为定义临床实体和疾病进程
• 确认 JAK2 生殖系致病变异患者应被告知亲属可能携带
• 患者一级成年亲属可进行全血细胞计数（FBC），异常时转诊血液学家
• MPL 和 CSF3R 基因变异应结合表型解读
• 提示为杂合子生殖系变异且可能影响表型的 SH2B3 单核苷酸变异应报告
• 认为 SH2B3 杂合子变异影响临床表型时可进行靶向生殖系检测
• 多数MPN为散发性
• 生殖系检测主要排除体细胞状态
• 建议对亲属进行全血细胞计数检查
• 需进一步研究基因变异与非恶性血液表型关联
• 目前不常规进行级联检测
• 评估LOF变异需表型信息和功能分析
• 考虑偶然发现情况

一般声明

• 需要进一步国家研究和临床举措推进工作

报告偶然携带状态决策

• 受基因组测试目录影响
• 考虑级联检测、疾病患病率等因素
• 报告时可能不知近亲关系

未达成共识领域

• 无证据支持时，不期望对DDX41杂合子进行常规随访
• 体细胞检测发现可能生殖系起源的DDX41 VUS且无体细胞变异，表型无关时可不常规报告

总结

• 本次会议加强血液肿瘤临床和实验室路径协作
• 广泛邀请多专业人员参与，达成共识观点